De drugthalidomidewaard weromroppen yn 'e jierren 1960 om't it ferneatigjende defekten feroarsake by pasgeborenen, mar tagelyk waard it in protte brûkt foar de behanneling fan multiple sklerose en oare bloedkankers, en kin, mei syn gemyske sibben, sellulêre ferneatiging befoarderje fan twa spesifike aaiwiten dy't lid binne fan in famylje fan konvinsjonele "drug-frije" aaiwiten (transkripsje faktoaren) dy't hawwe in spesifyk molekulêre patroan, de C2H2 sink finger motyf.

Yn in resinte stúdzje publisearre yn it ynternasjonaal tydskrift Science fûnen wittenskippers fan it MIT Boulder Institute en oare ynstellingen dat thalidomide en besibbe medisinen in útgongspunt kinne leverje foar ûndersikers om in nij type anty-kankerferbining te ûntwikkeljen dy't ferwachte wurdt om sawat 800 te rjochtsjen. transkripsjefaktoren dy't itselde motyf diele. Transkripsjefaktoaren bine oan DNA en koördinearje de ekspresje fan meardere genen, dy't faak spesifyk binne foar bepaalde seltypen of weefsels; dizze aaiwiten wurde assosjearre mei in protte kankers doe't se gean mis, mar ûndersikers hawwe fûn dat it kin wêze lestich te rjochtsjen se foar drug ûntwikkeling omdat transkripsje faktoaren faak misse de siden dêr't drug molekulen komme yn direkt kontakt mei harren.

Thalidomide en har gemyske sibben pomalidomide en lenalidomide kinne har doelen yndirekt oanfalle troch in proteïne neamd cereblon yn te nimmen - twa transkripsjefaktoaren dy't C2H2 ZF hawwe: IKZF1 en IKZF3. Cereblon is in spesifyk molekule neamd E3 ubiquitin ligase en kin spesifike aaiwiten markearje foar degradaasje troch it sellulêre sirkulaasjesysteem. By it ûntbrekken fan thalidomide en syn sibben negearret cereblon IKZF1 en IKZF3; yn har oanwêzigens befoarderet it de erkenning fan dizze transkripsjefaktoaren en har labeling foar ferwurking.

In nije rol foarditâlddrug

It minsklik genoom is yn steat om likernôch 800 transkripsjefaktoaren te kodearjen, lykas IKZF1 en IKZF3, dy't bepaalde mutaasjes yn it C2H2 ZF-motyf ferneare kinne; it identifisearjen fan spesifike faktoaren dy't kinne helpe by medisynûntwikkeling kin ûndersikers helpe te ûntdekken as oare ferlykbere transkripsjefaktoaren gefoelich binne foar thalidomide-like medisinen. As der in thalidomide-like medisyn oanwêzich wie, koene de ûndersikers de krekte C2H2 ZF-eigenskippen bepale beoardiele troch proteïne cereblon, dy't dan screene foar it fermogen fanthalidomide, pomalidomide en lenalidomide om degradaasje fan 6,572 spesifike C2H2 ZF-motyffarianten yn sellulêre modellen te stimulearjen. Uteinlik identifisearren de ûndersikers seis proteïnen dy't C2H2 ZF befetsje dy't gefoelich wurde foar dizze medisinen, wêrfan fjouwer net earder as doelen foar thalidomide en har sibben waarden beskôge.

De ûndersikers hawwe doe funksjonele en strukturele karakterisaasje fan IKZF1 en IKZF3 útfierd om de meganismen fan ynteraksje tusken de transkripsjefaktoaren, cereblon en har thalidomide better te begripen. Neist, se rûnen ek 4,661 mutaasjekompjûtermodellen om te sjen oft oare transkripsjefaktoaren koene wurde foarsizze om te dockjen mei sereblon yn 'e oanwêzigens fan it medisyn. De ûndersikers hawwe oanjûn dat passende modifisearre thalidomide-like medisinen cereblon moatte stimulearje om spesifike isofoarmen fan 'e C2H2 ZF-transkripsjefaktor te markearjen om it opnij te brûken.